康宁反应器通过机器学习集成在线光谱

在药物化学领域，传统动力学方程建立需要校准模型，使用釜式反应器获得相关数据是一件费时费力的工作。但是，与光谱仪器集成的连续流反应器可快速收集丰富的光谱数据信息。测量的光谱数据和校准模型可用于监测反应进展，阐明反应动力学，并有效地获得反应机理见解。通常使用传统釜式反应器在不同时间取样，获得的浓度信息会受到传质传热的影响，得不到本征动力学模型。
　　
　　本文将阐述利用康宁反应器得高效传热传质特征，集成在线光谱工具，实时监控反应进度，避免离线分析造成结果偏离。提出一种不需要校准模型的半监督机器学习方法，自动识别反应机理方程的系数及拟合不同动力学方程，通过不同动力学方程拟合的信息熵AIC（Akaikeinformationcriterion）来选择较为合适的动力学方程。

实验装置示意图

　　一、实验装置
　　
　　康宁反应器（AFR）与原位紫外可见分光光度计（JASCOV-670）集成。实验装如图所示。反应是在两个康宁AFR流体模块中进行，每个模块体积为0.45ml。使用温控器（JULABOGmbH）来进行温度控制。HPLC泵（TeledyneSSI）用于将试剂输送入反应器。将反应器出口处的混合物稀释，使得反应被淬灭，反应物料浓度位于线性范围内（比尔-朗伯特定律）不同停留时间下的光谱数据在波长范围为200–600nm收集3份,3倍停留时间达到稳态后才收集数据。

不同停留时间下的光谱数据

　　二、通过半监督机器学习的方法确定反应方程
　　
　　通过对光谱数据矩阵的秩的分析，得到Wittig反应的方程数为3.而通过对化学计量数的矩阵的秩的分析方程数为4.可能原因是因为异构体H和I的反应速率是相互依赖。为了计算反应进度，至少需要3组在3个不同停留时间下的离线浓度分析数据（离线使用HPLC确认浓度）。离线分析得到A，B，G和J的浓度，从而确认Wittig反应方程，如下图。

不同停留时间下的样品的HPLC谱图和A,B,G和J的浓度

Wittig反应方程

　　三、通过信息熵AIC确定最佳反应动力学方程及其相关参数
　　
　　使用前面获得的数据和候选动力学方程进行拟合，并计算出其信息熵AIC，选择最小的AIC值的动力学方程。r1=k1CA2,r2=k2CA,r4=k4CACF。
　　
　　95%置信区间下的参数值为（下图所示）：

　　

　　本文提出了一种新的不需要校准的半监督学习方法来识别反应方程的计量数，动力学模型，及其参数计算。利用康宁反应和在线紫外光谱的集成快速自动地取得需要的数据。并通过模型计算最少需要的标记数据（即离线HPLC分析浓度数据）来确认最终动力学方程。
　　
　　在获取反应进度的浓度数据时，传统釜式反应器通常因为低效的传质传热，让数据糅合了传质传热的影响，不利于得到本征动力学方程，利用了康宁微通道这一高效的传质传热的特征来消除传质传热的干扰。